Studio scopre legami genetici alla base del danno renale acuto.

Identificati sui Cromosomi 4 e 22 i quattro geni coinvolti del “blocco renale”.

L’insufficienza renale acuta è una complessa sindrome che si manifesta con una rapida perdita della funzione renale che determina la ritenzione dei prodotti di scarto del metabolismo. L’incidenza di questa condizione è in costante aumento, e anche se nell’ultima decade la mortalità è scesa grazie ai progressi nella terapia sostitutiva dialitica, il danno renale acuto determina ancora significativamente la prognosi dei pazienti ricoverati in ospedale, pertanto, la capacità di identificare i pazienti ad alto rischio ed impedire al danno renale acuto di svilupparsi diventa cruciale.

La letteratura sostiene che il rischio per un paziente di avere un ”blocco renale” dipende da una combinazione di insulti acuti (disidratazione o ipovolemia, esposizione a fattori nefrotossici, chirurgia e sepsi) e comorbidità croniche (età, insufficienza renale pregressa, diabete ipertensione o scompenso cardiaco).
 
Tuttavia questo modello basato sui fattori di rischio tradizionali si dimostra nella pratica clinica inadeguato. Due pazienti con identici fattori di rischio, infatti, spesso reagiscono in modo completamente differente allo stesso insulto: uno potrebbe non subire alcun danno mentre l’altro potrebbe perfino necessitare di trattamenti dialitici. Inoltre, non siamo mai in grado di prevedere chi progredirà a dialisi cronica e che si riprenderà del tutto o parzialmente.
 
In considerazione dei numerosi e complessi meccanismi coinvolti nel danno renale acuto, è verosimile che la variabilità genetica degli elementi regolatori coinvolti nelle risposte epiteliali, vascolari, e immunologiche giochi un ruolo importante nel determinismo del rischio d’insufficienza renale acuta. Recentemente numerose varianti genetiche sono state associate al danno renale acuto (Searching for Genes That Matter in Acute Kidney Injury: A Systematic Review ): citochine infiammatorie come il Tumor Necrosis Factor (TNF-a ) o l’Interleuchina-6 (IL-6), proteine di regolazione vasomotoria come l’Enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), l’Ossido nitrico sintetasi epiteliale (eNOS).
 
Tuttavia resta difficile determinare quali polimorfismi siano veramente associati con il danno renale acuto e, nonostante i numerosi tentativi, finora nessuno studio aveva decodificato i geni direttamente coinvolti. Identificare loci genetici associati ad un aumentato rischio di danno renale acuto potrebbe rivelare nuovi percorsi per lo sviluppo terapeutico, attenuare il danno renale acuto ed accelerarne il recupero; per questo i ricercatori del TRIBE-AKI Consortium  hanno condotto uno studio genomico di associazione per identificare i polimorfismi a singolo nucleotide associati alla suscettibilità genetica all’insufficienza renale acuta.

Il gruppo di ricercatori, guidato dal dott. Zhao (Dipartimento di Genetica dell’Università di Yale, New Haven, Connecticut) ha analizzato circa 1 milione di varianti genetiche ottenute in pazienti critici ricoverati in ospedale confrontando i risultati ottenuti dal gruppo con insufficienza renale acuta con quelli del gruppo normofunzione renale.
 
“Abbiamo genotipizzato 609,508 polimorfismi a singolo nucleotide e condotto l’assegnazione genotipica in 1429 soggetti, 760 casi di questi con danno renale acuto ed i restanti casi come controlli negativi (senza insufficienza renale acuta)” scrivono gli scienziati sulla rivista American Journal for Respiratory Critical Care Medicine, aggiungendo “Abbiamo poi valutato i polimorfismi genetici che avevano mostrato la più forte associazione con danno renale acuto in una popolazione di pazienti di replica contenente 206 casi con 1.406 controlli.”
 
Hanno scoperto così, su due loci indipendenti, quattro varianti genetiche collegate ad un aumentato rischio di insufficienza renale acuta.
Le prime due sul Cromosoma 4 (vicino a APOL1-regulator IRF2):

• rs62341639 (P = 2.48 × 10−7; OR, 0.64; 95% CI, 0.55–0.76)
• and rs62341657 (P = 3.26 × 10−7; OR, 0.65; 95% CI, 0.55–0.76)

Le altre sul Cromosoma 22 (vicino a Acute kidney injury–related gene TBX1)

• rs9617814 (P = 3.81 × 10−6; OR, 0.70; 95% CI, 0.60–0.81)
• rs10854554 (P = 6.53 × 10−7; OR, 0.67; 95% CI, 0.57–0.79).

La scoperta apre la porta per ulteriori ricerche su come le varianti alleliche contribuiscano al danno renale, che potrebbero portare a nuovi trattamenti.