L’uso di “gastroprotettori” e rischio d’insufficienza renale cronica.

Attenzione al rene, ma non solo!

Gli inibitori di pompa protonica (IPP) sono spesso usati per il trattamento (2/4 settimane) di disturbi gastrici e duodenali correlati alla presenza di ulcere o erosioni della mucosa, per la malattia da reflusso gastro-esofageo e per la prevenzione dell’ulcera da stress.
Questi “gastroprotettori” sono anche prescrivibili a carico del SSN con indicazione alla “prevenzione delle complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore” in particolari pazienti a rischio (storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica non guarita con terapia eradicante, concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici, e/o età avanzata) se in trattamento cronico con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o in terapia antiaggregante con ASA a basse (NOTA 1). Sono, inoltre, indicati, nel trattamento prolungato della sindrome di Zollinger-Ellison, dell’ulcera duodenale o gastrica H. pylori-negativa recidivante, della malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite recidivante (NOTA 48).
Talvolta quest’opzione terapeutica si basa più su un atteggiamento “difensivistico” piuttosto che su evidenze scientifiche comprovate. Il concetto di “protezione gastrica” applicato evidentemente in maniera troppo estensiva e ingiustificata, verosimilmente per evitare ipotetiche forme di dispepsia, a patogenesi varia, che siano legate o meno all’uso di farmaci non ha infatti più alcun substrato oggettivo, ed è’ stato dimostrato che più del 70% delle prescrizioni degli IPP può essere inappropriato.
Recentemente la Regione Lazio, a seguito di una rilevazione di un eccesso prescrittivo di tali farmaci da parte delle strutture ospedaliere e ambulatoriali, ha disposto che la prescrizione degli IPP a pazienti in dimissione da ricovero ordinario, day hospital, o dopo accesso ambulatoriale, debba essere accompagnata dalla redazione della scheda regionale (Valida un anno) con il piano terapeutico da trasmettere alle ASL; il MMG dovrà provvedere alle prescrizioni successive alla prima su ricetta rossa SSR, esclusivamente in presenza della scheda prescrittiva, barrando sulla ricetta SSR la casella "S " (vedi il testo della determina in allegato.)
La prescrizione di IPP è sempre stata ritenuta sicura, ma recentemente sono stati evidenziati una serie di effetti collaterali che inducono a soffermarsi con più attenzione sulla loro sicurezza d’uso.
Sono stati, infatti, descritti:

• deficit nutrizionali, ad esempio legati al minore assorbimento di ferro e/o vitamina B12,
• aumento del rischio di fratture ossee correlabili ad aumento di cadute in donne ultra settantenni,
• rischio di infezioni enteriche da Clostridium difficile ed altre infezioni,
• segnatamente un aumento delle polmoniti (in particolare le Polmoniti acquisite in comunità),
• aumento delle peritoniti batteriche spontanee e di ogni altra infezione dei soggetti cirrotici,
• aumento delle infezioni da Clostridium difficile il cui rischio per coloro che assumono i IPP è equivalente a quello indotto dagli antibiotici orali.
• inoltre, l’uso medio per tre anni di IPP determina una significativa modifica del microbioma intestinale

A febbraio ’16 sono stati pubblicati su JAMA Internal Medicine i risultati di due grandi studi di coorte che parlano di un aumento del rischio di malattia renale cronica associato all’uso di tali farmaci:

1. Adverse Effects Associated With Proton Pump Inhibitors. Schoenfeld AJ, Grady D. JAMA Intern Med. 2016 Feb 1;176 (2):172-4.
2. Proton Pump Inhibitor Use and the Risk of Chronic Kidney. Disease. Lazarus B e coll.. JAMA Intern Med. 2016 Feb 1;176(2):238-46.

Era già noto che gli inibitori della pompa protonica avessero effetti negativi sul rene, come la nefrite interstiziale acuta, ma questi sono i primi studi che associano l’uso dei PPI direttamente alla malattia renale cronica, anche dopo aggiustamenti per i potenziali multipli fattori confondenti. 
Nel primo studio, sintetizzando, vengono evidenziati, tra gli altri, gli effetti collaterali renali dell’uso di gastroprotettori:

• il danno renale cronico (OR 1.50 IC95% 1.11-1.90);
• il danno renale acuto (OR 2.52 IC95% 2.27-2.79);
• la nefrite interstiziale acuta (OR 3.00, IC95% 1.47-6.14);
• l’ipomagnesemia (OR 1.42 IC95% 1.08-1.88);

Per esplorare ulteriormente il rischio di uso dei PPI e soprattutto il collegamento all’insufficienza renale cronica, i ricercatori del National Institutes of Health hanno analizzato i dati provenienti da una popolazione di 10.482 adulti partecipanti all’” Atherosclerosis Risk in Communities study” tutti con normo funzione renale. Questi soggetti sono stati seguiti per circa 14 anni, e sono stati confrontati con una popolazione di riferimento formata da 248,751 pazienti provenienti da una coorte rurale anch’essa normo funzione renale. Nello studio ARIC, ci sono stati 56 casi di insufficienza renale cronica tra 322 utilizzatori di gastroprotettori alla prima visita, per un'incidenza di 14,2 casi per 1000 persone-anno, significativamente superiore al tasso di 10,7 casi per 1000 persone-anno dei non utilizzatori. Il rischio assoluto di CKD stimato in 10 anni tra gli utilizzatori di IPP è stato di 11,8%, superiore del 3,3% rispetto al rischio previsto dei non utilizzatori. Inoltre, nella coorte di controllo, ci sono stati 1.921 nuovi casi di insufficienza renale cronica tra i 16.900 pazienti con una prescrizione ambulatoriale di PPI (incidenza del 20,1 casi per 1000 persone anno). L'incidenza di CKD tra gli altri pazienti era inferiore: 18,3 casi per 1000 persone-anno. I pazienti che assumevano antagonisti del recettore istaminico (H2) sono stati considerati come controllo negativo nonché comparatore attivo.
Alla luce di quanto sopra è perciò opportuno, tenendo conto delle evidenze della letteratura e distinguendo i casi in cui il loro uso è chiaramente indicato da quelli in cui si cerca una generica “protezione gastrica”, riconsiderare l’uso di questa classe di farmaci soprattutto nell’uso cronico.