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Malattia renale e Diabete: il Canaglizofin mantiene le promesse.

Il trial CREDENCE (Fase 3) è stato interrotto precocemente per risultati positivi.

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La nefropatia diabetica, definita da macroalbuminuria persistente  anche malgrado la terapia con farmaci antiproteinurici nefroprotettori, è una condizione che determina il deterioramento,  lento ma irreversibile, della funzionalità renale di alcuni pazienti diabetici soprattutto di quelli in cui la malattia sussiste da molti anni.

La nefropatia diabetica rappresenta una complicanza in costante aumento ed, indicativamente, interessa il 30-40% dei diabetici di tipo 1 ed il 10-20% dei diabetici di tipo 2 collocandosi al secondo posto come causa di insufficienza renale cronica grave.

"Negli ultimi anni si è assistito a una vera e propria esplosione di nuove classi di farmaci antidiabetici, che hanno meccanismi d’azione molto diversi tra loro e a volte potenzialmente sinergici”, ha dichiarato Domenico Mannino, Presidente AMD. “Oggi, grazie a nuovi farmaci per la cura del diabete, abbiamo la possibilità di abbassare la glicemia e contemporaneamente ridurre in modo significativo le gravi complicanze cardiovascolari e renali in questi pazienti”.

Nuove classi farmacologiche, come ad esempio le Glifozine, si sono dimostrate in grado di abbattere del 40% il rischio di progressione della nefropatia diabetica verso il grado più avanzato di insufficienza renale, cioè il grado 5, quello che impone la dialisi e/o il trapianto. Inoltre, questi stessi farmaci riducono di circa il 30% il rischio di morte nei diabetici.

In questo scenario la Janssen Pharmaceutical Companies di Johnson & Johnson ha annunciato che lo studio clinico CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Estafished Nephropathy Clinical Evaluation) di Fase 3 [^] è stato interrotto precocemente essendo stati già raggiunti i criteri pre-specificati per l'endpoint primario di salvaguardia renale.

La decisione è basata presa da un Comitato indipendente di monitoraggio dei dati dello studio (IDMC) che si è riunito per esaminare i dati durante un'analisi provvisoria pianificata dello studio che si proponeva di valutare l'efficacia e la sicurezza di INVOKANA® (canagliflozin) rispetto al placebo quando utilizzato in aggiunta allo standard di cura per i pazienti con malattia renale cronica (MRC) e diabete di tipo 2 (DM2).

Lo studio (multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli) ha arruolato circa 4.400 pazienti con DM2,  una stima della velocità di filtrazione glomerulare ≥30 a <90 mL / min / 1,73 m2 e l'albuminuria (albumina urinaria: rapporto creatinina> 300 ≤5000 mg / g).

"Molte persone con diabete di tipo 2 rischiano di soffrire anche di insufficienza renale cronica, e questo potrebbe  incidere sulla loro qualità e quantità di vita, anche con gli attuali standard terapaeutici, per questo  più di quattro anni fa è stato avviato il trial CREDENCE", ha detto Vlado Perkovic, MBBS, Ph.D., FASN, FRACP, CREDENCE Steering Committee co-chair, Professor of Medicine, University of New South Galles Sydney e direttore esecutivo del George Institute for Global Health Australia. "Abbiamo inoltre accettato il parere del Comitato indipendente di monitoraggio dei dati per interrompere anticipatamente lo studio sulla evidenza raggiunta di efficacia e non vediamo l'ora di condividere i risultati il prima possibile".

"La malattia renale cronica è una condizione progressiva che influisce sulla salute e sul benessere generale di una persona, e con milioni di persone in tutto il mondo affette dalla malattia, sappiamo che c'è una chiara necessità di nuove opzioni terapeutiche", ha detto James List, MD, Ph.D., Responsabile Area Terapeutica Globale, Cardiovascolare e Metabolismo, Janssen Research & Development, LLC. "Siamo entusiasti della possibilità di portare avanti INVOKANA® (canagliflozin) come la prima nuova terapia per il trattamento di pazienti con malattia renale cronica e diabete di tipo 2 in più di 15 anni. Non vediamo l'ora di presentare tutti i dati del trial di CREDENCE ai prossimi congressi e anche alle autorità sanitarie".
 
In questo momento, INVOKANA® è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave (eGFR inferiore a 30 ml / min / 1,73 m2), malattia renale allo stadio terminale (ESRD) o pazienti in dialisi. Inoltre, INVOKANA® non è raccomandato quando eGFR è persistentemente inferiore a 45 ml / min / 1,73 m2.
Per ulteriori dettagli la Johnson & Johnson invita a consultare la scheda tecnica di prodotto completa.

Questi risultati sono così importanti da rivoluzionare la terapia del diabete tipo 2: bisogna passare dalla scelta di farmaci tradizionali che controllano semplicemente le glicemie (treat to target) alla scelta di questi nuovi farmaci che sono in grado di ridurre in modo significativo le varie complicanze (treat to benefit)… ed in questa direzione vanno anche le nuove linee guida 2018 dell’Associazione Americana per il Diabete.


[^] STUDI FASE 3
Nella fase 3 l’obiettivo è confermare, su larga scala, le informazioni ottenute negli studi di fase 2 su sicurezzaefficacia dosaggio del farmaco e valutarne il rapporto rischio/beneficio attraverso monitoraggio di manifestazione, frequenza e gravità degli effetti indesiderati.
Sono inoltre prese in considerazione possibili interazioni con altri farmaci, le condizioni di somministrazione e le condizioni fisiologiche o cliniche. Uno studio finale peculiare riguarda la qualità della vita dei pazienti con il nuovo trattamento e i costi sanitari e sociali della malattia.
Al termine dello studio di fase 3 sono raccolti tutti i dati derivati dalle valutazioni precliniche e cliniche in un dossier che viene sottoposto all’autorità competente per ottenere la registrazione e l’autorizzazione alla commercializzazione del nuovo farmaco. Le autorità competenti sono la Food and Drug Administration (FDA) per gli Stati Uniti, l’ European Medicines Agency (EMA) per l’Unione Europea e l’ Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per l’Italia.

Normalmente si ricercano almeno due trials in fase III con successo, a dimostrare l’efficacia e la sicurezza del farmaco, per ottenere l’approvazione dalle agenzie regolatrici preposte. Da statistica si ricava che il 70%-90% dei farmaci che entrano nella sperimentazione di fase 3 sono ritenuti possibili candidati alla richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio.

Gli studi di fase 3 possono essere distinti in:
  • Studi di fase 3a, studi eseguiti prima della presentazione alle autorità competenti del dossier per la autorizzazione alla immissione in commercio;
  • Studi di fase 3b, studi eseguiti dalla presentazione del dossier al conseguimento dell’autorizzazione
Gli studi in fase 3:
  • Sono trial multicentrici randomizzati e controllati. Ai pazienti viene casualmente assegnato il nuovo principio attivo, il farmaco standard o il placebo; sono studi in singolo cieco o in doppio cieco;
  • Sono effettuati su un grande gruppo di pazienti, 300 – ˃3000;
  • Sono caratterizzati da periodo di monitoraggio che dura da 3-5 anni. La durata della somministrazione del farmaco è invece variabile a seconda degli obiettivi della sperimentazione, di media dura un paio di mesi;
  • Sono i più costosi, duraturi e difficili per quanto concerne progettazione e decorso.
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